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FORMULATION ET DOSAGE DE L'ASPIRINE - leçon n° 12

 

Cette leçon comporte trois paragraphes. Après avoir étudié les deux principales façons de doser l'acide acétylsalicylique contenu dans un médicament à base d'aspirine, nous présenterons quelques formulations du comprimé d'aspirine. Cela nous amènera à parler de nouveau des solutions tampons.

 

1- DOSAGE DE L’ASPIRINE


1.1 Fonctions présentes dans l’aspirine

Rappelons que la molécule d’aspirine contient :

- un noyau aromatique,

- une fonction acide – COOH

- une fonction ester – CO – O – R ’ :

Les deux fonctions oxygénées (acide, ester) sont susceptibles de réagir avec la soude :

- A froid et avec une solution diluée de soude, seule la fonction acide réagira quasi instantanément.

- A chaud et avec une solution concentrée de soude, les deux fonctions (acide et ester) réagiront.

Nous envisagerons donc deux types de dosages.


1.2 Dosage direct de la fonction acide par une solution diluée de soude.

A froid, avec une solution de soude diluée, seule la fonction acide réagit, quasi instantanément :

Le comprimé d’aspirine est broyé dans un mortier. La poudre est introduite dans une fiole jaugée de 500 mL. Après dissolution dans l’eau, on dose l’acide 1 par une solution de soude titrée (base 2). Un calcul simple permet de retrouver la quantité, en mole, puis la masse, en gramme, d’acide acétylsalicylique présente dans un comprimé (voir le problème 6 B)


1.3
Dosage indirect, par différence, de l’aspirine après salification et saponification par une solution concentrée de soude.

Ce dosage s'effectue en deux étapes :

Etape 1 : A chaud, une quantité connue et en excès de soude, réagit avec les deux fonctions acide et ester de l’aspirine :

- Réaction acide-base, rapide et totale, avec la fonction acide.

- Réaction de saponification, lente mais totale, avec la fonction ester.

L’équation-bilan de ces deux réactions s’écrit :

D'après l'équation (1), on voit que lorsque 1 mole de molécules d'aspirine disparaît, disparaissent, en même temps, 2 moles d'ions hydroxyde (soude).

Cette équation-bilan (1) peut être considérée comme la somme des équations-bilan (2) et (3) suivantes :

 

Etape 2 : La soude en excès, celle qui reste après la réaction (1), est dosée par une solution titrée d’acide sulfurique (2 H3O+ + SO4- -) :

HO + H3O + ® H2O + H2O avec K = Ka1 / Ka2 = 10 14 (4)

A l’équivalence de la réaction (4) on a pHE = 7 (dosage d'une base forte HO par un acide fort H3O+ ). Le point d’équivalence est détecté par le bromothymol (zone de virage 6 – 7,6) ou la phénolphtaleine (8,2 – 10).

Connaissant la quantité de soude initiale et la quantité restant après la réaction (1) on peut, par différence, calculer la quantité de soude ayant réagi.

Il est alors facile de calculer la quantité puis la masse d'acide acétylsalicylique présente dans un comprimé (voir le problème 12 A).

Remarque :

L’acide sulfurique réagit-il avec les autres bases présentes, à savoir les ions éthanoates CH3COO - et les ions salicylates HO – C6H4 – COO préparées lors de la réaction (1)  ?

Non, car on arrête de verser des ions H3O + après avoir atteint le point d'équivalence de la réaction (4). Expliquons :

A l’équivalence de la réaction (4) relative au dosage de la base forte HO par l'acide fort H3O + on sait que pHE = 7 environ.

A cette valeur du pH, les bases HO – C6H4 – COO et CH3COO présentes dans les réactions (5) et (6) ci-dessous n’ont pas encore consommé d’ions H3O + comme le montrent les diagrammes de prédominance.  

H3O + + CH3COO ® H2O + CH3COOH (5)

H3O + + HO – C6H4 – COO ® H2O + HO – C6H4 – COOH (6)

 

 

2- DIFFERENTES FORMULATIONS DE L’ASPIRINE- ASPIRINE TAMPONNEE


Pour rendre le principe actif plus efficace, mieux absorbé, mieux toléré, on lui ajoute d'autres composés, souvent dépourvus d'activité pharmacologiques, appelés excipients. Pour un même principe actif on peut avoir différents excipients, selon l'avantage recherché. La composition détaillée d'un médicament constitue sa formulation.

Après avoir tracé le diagramme de prédominance de l'aspirine, nous envisagerons diverses formulations de ce médicament..

· Domaines de prédominance du couple acide acétylsalicylique / ion acétylsalicylate

· Aspirine simple :

L’acide acétylsalicylique, moléculaire, est liposoluble. La base conjuguée, l’ion acétylsalicylate, est hydrosoluble.

Le diagramme de prédominance ci-dessus montre que dans l’estomac (milieu très acide de pH voisin de 2) l’aspirine est présente sous forme moléculaire. Au contact de la muqueuse gastrique, cette forme moléculaire, lipophile, peut être absorbée par les graisses présentes dans les tissus. Le comprimé, s'il reste trop longtemps au contact de la paroi de l'estomac, peut y provoquer des lésions (ulcères). Il faut donc en favoriser la dispersion en désagrégeant le comprimé dans un verre d'eau avant de l'absorber, de préférence, au cours d'un repas même léger.

· Aspirine "retard" :

Cette aspirine, dite aspirine pH 8, se présente sous la forme de comprimés possédant un enrobage qui résiste au milieu acide stomacal. En revanche, leur enrobage se dissout dans le milieu basique des intestins (pH = 8) en libérant progressivement l’aspirine sous forme d’ions acétylsalicylates hydrosolubles. Néanmoins, la forme moléculaire réapparaît, quoique de manière initialement ultraminoritaire, car les formes conjuguées acide et base sont en équilibre selon :

(7)

La forme acide, liposoluble, diffuse lentement à travers la muqueuse intestinale. Pour compenser cette disparition, l'équilibre évolue progressivement vers la droite. L'action n'est donc pas immédiate mais étalée dans le temps (forme retard)

· Aspirine soluble :

Il en existe plusieurs variétés.

- La Catalgine est une poudre formée d'un mélange d'acétylsalicylate de sodium et d'hydrogénocarbonate de sodium.

L'ion acétylsalicylate CH3COO-C6H4-COO - est soluble dans un verre d'eau, de même que l'ion hydrogénocarbonate HCO3-.

- Que se passe-t-il dans l'estomac (milieu initialement très acide ) ?

Les ions acide H3O+ sont, en grande partie, neutralisés par les ions hydrogénocarbonate HCO3-:

H3O+ + HCO3- ® 2 H2O + CO2 (8)

constante K = Ka1 / Ka2 = 10 6,4 / 10 0 = 2,5 ´ 10 6

L'acidité du milieu stomacal diminue donc.

- Les ions acide H3O+ réagissent aussi avec les ions acétylsalicylate CH3COO-C6H4-COO - :

H3O+ + CH3COO-C6H4-COO - H2O + CH3COO-C6H4-COOH (9)

L'aspirine moléculaire réapparaît donc en partie mais dans des proportions qui permettent une bonne tolérance au niveau de l'estomac.

- L'Aspégic est une poudre très soluble dans l'eau ce qui lui permettrait, éventuellement, d'être injectable.

Cette poudre est formée d'ions acétylsalicylate CH3COO-C6H4-COO- et d'ions "lysinium" positifs :

NH3+-(CH2)4-CH(NH3)+-COO -

- Que se passe-t-il dans l'estomac (milieu initialement très acide ) ?

Les ions acide H3O+ sont, en partie, neutralisés par les ions basiques NH3+ - (CH2)4-CH(NH3) +- COO -

H3O+ + NH3+ - (CH2)4-CH(NH3) +- COO - H2O + NH3+ - (CH2)4-CH(NH3) +- COOH (10)

L'acidité du milieu stomacal diminue donc.

- Les ions acide H3O+ réagissent aussi avec les ions acétylsalicylate CH3COO - C6H4 - COO -

H3O+ + CH3COO - C6H4 - COO - H2O + CH3COO - C6H4 - COOH (11)

L'aspirine moléculaire réapparaît donc mais sous forme de cristaux très fins absorbables par la paroi stomacale assez rapidement.

- L’Aspirine tamponnée et effervescente contient l'acide acétylsalicylique mélangé à de l'hydrogénocarbonate de sodium (HCO3- + Na +). A l'état solide anhydre, ces deux composés n'agissent pas. Par contre, au contact de l'eau, on observe une effervescence et une solubilisation complète du comprimé. Expliquons :

- Le solide hydrogénocarbonate de sodium est soluble dans l'eau. Les ions hydrogénocarbonate HCO3- viennent au contact des particules solides d'acide acétylsalicylique avec lesquelles ils réagissent :

HCO3- + CH3COO - C6H4 - COOH CO2 + H2O + CH3COO - C6H4 - COO - (12)

Le dioxyde de carbone CO2, peu soluble, se dégage (effervescence).

 Calculons la constante K associée à cette réaction (12) :

K = Ka1 / Ka2 = 10 - 3,5 / 10 - 6,4 = 10 2,9 (13)

La réaction (12) est avancée car la constante K est voisine de 1000.

- De plus l'hydrogénocarbonate HCO3- étant en excès forme avec le peu de CO2 soluble un équilibre :

HCO3- + H3O + CO2 (dissous) + 2 H2O (14)

Les deux espèces HCO3-et CO2 (dissous)coexistent dans des concentrations du même ordre.

Par conséquent la solution obtenue est une solution tampon dont le pH voisin est voisin du pKa du couple CO2 (dissous) / HCO3- soit 6,4.

Cette solution d'aspirine est bien tamponnée (pH voisin de 6,4) et effervescente.

Dans le paragraphe suivant nous allons revenir sur la notion d'effet tampon déjà abordée à la leçon 6.


3- EFFET TAMPON


Définition : Une solution tampon renferme un acide faible A et sa base conjuguée B en quantités égales ou voisines. (revoir la leçon 6)

Pour une solution tampon on a donc pH = pKa + log » pKa (15)

Une solution tampon possède un pH égal ou voisin du pKa du couple ayant servi à la préparer.

Remarque : Un mélange tampon est plus efficace si les concentrations des espèces conjuguées [A] et [B] sont égales et élevées.

Trois propriétés (à retenir) :

Le pH d’une solution tampon évolue peu :

- par addition en quantité modérée d’acide

- par addition en quantité modérée de base

- par dilution limitée.

Préparations :

Une solution tampon de pH = pKa donc telle que [ A ] = [ B ] peut se préparer de trois façons différentes :

- soit en mélangeant des quantités égales des deux espèces conjuguées.

- soit en traitant l’acide faible A par une base forte : 2 moles d’acide faible pour 1 mole de base forte.

- soit en traitant la base faible B par un acide fort : 2 moles de base faible pour 1 mole d’acide fort.

Utilisations des tampons :

Les solutions tampons ont de multiples applications :

- étalonnage des pH-mètres.

- ajout à certains médicaments ou à des produits cosmétologiques pour contrôler le pH.

- régulation du pH de nombreux milieux biologiques (sang par exemple) pour y réaliser certaines réactions.

 

A VOIR :

Problème résolu n° 12 A : Dosage indirect, par différence, de l'aspirine (Bac 1996)

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